La cura standard iniziale del carcinoma vescicale, anche non muscolo-invasivo, prevede la resezione transuretrale (TUR) di tutte le lesioni visibili. Queste lesioni vengono sottoposte ad un esame istopatologico per classificare la malattia; sarà la classificazione a determinare la prognosi e la strategia terapeutica 1.
Evidenze scientifiche hanno dimostrato che la combinazione di chemioterapia intravescicale e immunoterapia con BCG può rallentare la progressione della malattia non muscolo invasiva, rispetto alla sola immunoterapia con BCG 6-7.
Carcinoma Vescicale: dati, fattori di rischio e manifestazione cliniche
Il carcinoma vescicale ha un’incidenza mondiale di oltre 375.000 nuovi casi e 130.000 decessi all’anno, e rappresenta una delle cause principali di morte negli uomini 1
Il tumore della vescica mostra una sopravvivenza a 5 anni pari a 79%
In Italia il 70% dei pazienti diagnosticati di carcinoma vescicale ha un’età superiore ai 65 anni. Il tumore della vescica – tre volte più frequente negli uomini rispetto alle donne – è il quarto tumore per frequenza negli uomini, con percentuali pari all’11% nella fascia di età 50-69 anni, e del 12% dopo i 70 anni.
Alla diagnosi, il tumore della vescica è superficiale o non muscolo invasivo nel 70% dei casi, e infiltrante nel 15%.
Secondo i dati del Registro Tumori, in Italia nel 2018 sono stati stimati circa 27.100 casi di tumore vescicale, considerando sia le forme infiltranti sia quelle superficiali.2
Al momento della diagnosi il 70% circa dei tumori uroteliali è di tipo superficiale o non infiltrante
Il fattore di rischio ambientale più chiaramente correlato al tumore della vescica è il fumo di sigaretta; sono inoltre descritti come fattori causali, agenti chemioterapici, radioterapia pelvica ed esposizioni occupazionali agli agenti chimici.
Le manifestazioni cliniche più comuni sono l’ematuria macroscopica, sintomi minzionali (bruciore e urgenza minzionale) e infezioni urinarie di ripetizione. Anche se ha un’incidenza elevata, i programmi di diagnosi precoce o screening non hanno evidenziato benefici 1.
Classificazione e terapie del carcinoma vescicale
La stadiazione clinica delle neoplasie vescicali distingue le neoplasie non muscolo invasive (stadi Tis, Ta e T1), in cui la malattia è confinata all’epitelio più superficiale, dalle neoplasie con invasione della tonaca muscolare o superamento della stessa (stadi T2-T4, N0/N+, M0).
Esiste una netta differenza in termini sia di terapia che di prognosi tra la malattia superficiale e invasiva.
L’approccio terapeutico delle neoplasie uroteliali superficiali prevede:
- resezione chirurgica mediante resezione endoscopica transuretrale (TUR) delle lesioni tumorali
- instillazione endovescicale precoce con chemioterapico
- terapia endovescicale immunoterapica e/o chemioterapica
Diversamente, per le neoplasie infiltranti o avanzate si prevede:
- cistectomia radicale
- radioterapia e/o chemioterapia sistemica 3
Terapia dei carcinomi vescicali non muscolo-invasivi
La TUR oltre all’intento diagnostico e di stadiazione ulteriore della neoplasia superficiale, rappresenta anche l’approccio terapeutico di primo livello di tutte le neoplasie vescicali non muscolo invasive. Questa terapia prevede la rimozione completa della neoplasia, in alcuni casi è necessario realizzare una seconda TUR. La stadiazione istologica classificherà la malattia in rischio basso, intermedio, alto o molto alto.
Dipendendo dalla categoria di rischio, le linee guida raccomandano i seguenti approcci terapeutici4:
Tabella 1. Approccio terapeutico sulla base della categoria di rischio clinico- Linee guida EAU
Categoria di rischio | Approccio terapeutico |
Neoplasie a basso rischio | Instillazione endovescicale precoce di chemioterapico (entro 24 ore dalla TUR, preferibilmente entro 6 ore) |
Neoplasie a rischio intermedio | Instillazione endovescicale precoce di chemioterapico seguita da ulteriori instillazioni endovescicali di: – chemioterapico per 6-12 mesi – BCG full dose per 12 mesi |
Neoplasie ad alto rischio | Instillazione endovescicale di BCG full-dose per almeno 12 mesi – Cistectomia radicale |
Neoplasie a rischio molto alto | Cistectomia radicale Retrattamento con BCG full-dose in mantenimento Terapie device-assisted |
Immunoterapia endovescicale con BCG
La BCG (Bacillo di Calmétte e Guerin) è un ceppo attenuato del bacillo di Mycobacterium bovis a basso potenziale infettivo, inizialmente sviluppato come vaccino per la tubercolosi.
La terapia con BCG intravescicale per il carcinoma uroteliale superficiale viene utilizzata dal 1976, ed è stata dimostrata la sua maggiore efficacia nel prevenire e nel ridurre la capacità di recidivare, rispetto ad altre terapie.
Il meccanismo d’azione per il quale questa forma di immunoterapia esercita i suoi effetti è complesso. Si ipotizza che il BCG aderisca all’urotelio mediante la fibronectina e si internalizzi provocando la presentazione della cellula tumorale come antigene, stimolando così la risposta immunitaria cellula-mediata innata e adattativa contro le cellule tumorali 1.
BCG viene somministrato direttamente nella vescica per instillazione, come schema di trattamento standard (terapia di induzione): si somministra una instillazione endovescicale con BCG alla settimana, per 6 settimane consecutive.
Dopo un periodo di 4 settimane senza trattamento, si può ricevere una somministrazione endovescicale supplementare, denominata terapia di mantenimento, per almeno un anno. La terapia di mantenimento consiste in tre trattamenti a intervalli settimanali, per un minimo di un anno e un massimo di tre anni, al mese 3, 6, 12, 18, 24, 30 e 36 5.
Combinazione sequenziale di chemioterapia endovescicale e BCG
Le linee guida europee raccomandano la terapia endovescicale combinata con immunoterapia e chemioterapico nei casi di carcinoma uroteliale superficiale a rischio intermedio 4.
Studi clinici (si veda Solsona E et al., e Jarvinen R, et al) dimostrano un aumento dell’intervallo libero da malattia e una diminuzione delle recidive, quando viene utilizzata la combinazione di terapia endovescicale con chemioterapia e immunoterapia con BCG nei casi di carcinoma a rischio intermedio-alto.
Questi studi ipotizzano che la maggiore efficacia della terapia combinata BCG-chemioterapico rispetto all’immunoterapia da sola sia dovuta a un aumento della fibronectina. Questo aumento della fibronectina che avviene grazie all’effetto infiammatorio del chemioterapico facilita l’adesione del BCG alle cellule tumorali aumentando così l’efficacia immunoterapica 6-7.
TAKEAWAYS
- Il tumore della vescica è il quarto tumore per frequenza negli uomini con percentuali pari al 11% nella fascia di età 50-69 anni e 12% dopo i 70 anni.
- Studi clinici hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza e una diminuzione delle recidive quando viene utilizzata la combinazione di terapia endovescicale con chemioterapia e immunoterapia con BCG
- Le linee guida europee raccomandano la terapia endovescicale combinata nei casi di carcinoma uroteliale superficiale a rischio intermedio
Bibliografia
- Lenis AT, Lec PM, Chamie K, Mshs MD. Bladder Cancer: A Review. JAMA. 2020 Nov 17;324(19):1980-1991. doi: 10.1001/jama.2020.17598. PMID: 33201207.
- https://uroweb.org/guideline/non-muscle-invasive-bladder-cancer/#note_223-225
- https://www.aiom.it/wp-content/uploads/2019/10/2019_LG_AIOM_Urotelio.pdf
- Martinez Rodriguez RH, Buisan Rueda O, Ibarz L. Bladder cancer: Present and future. Med Clin (Barc). 2017 Nov 22;149(10):449-455. English, Spanish. doi: 10.1016/j.medcli.2017.06.009. Epub 2017 Jul 21. PMID: 28736063.
- Solsona E, Madero R, et al. Sequential combination of mitomycin C plus bacillus Calmette-Guérin (BCG) is more effective but more toxic than BCG alone in patients with non-muscle-invasive bladder cancer in intermediate- and high-risk patients: final outcome of CUETO 93009, a randomized prospective trial. Eur Urol. 2015 Mar;67(3):508-16. doi: 10.1016/j.eururo.2014.09.026. Epub 2014 Oct 6. PMID: 25301758.
- Järvinen R, Marttila T, et al. Long-term outcome of patients with frequently recurrent non-muscle-invasive bladder carcinoma treated with one perioperative plus four weekly instillations of mitomycin C followed by monthly bacillus Calmette-Guérin (BCG) or alternating BCG and interferon-α2b instillations: prospective randomised FinnBladder-4 study. Eur Urol. 2015 Oct;68(4):611-7. doi: 10.1016/j.eururo.2015.02.022. Epub 2015 Mar 5. PMID: 25748117.